靶向治疗药物特罗凯

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　　靶向治疗药物特罗凯

　　特罗凯(盐酸厄洛替尼片)，适应症为厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验中，结果显示厄洛替尼联合含铂化疗方案(卡铂+紫杉醇;或者吉西他滨+顺铂)作为局部晚期或转移的NSCLC 患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。该适应症是基于一项随机、双盲、安慰剂对照研究(BO18192)结果[见【临床试验】]。目前尚未获得比较一线化疗后未进展和进展后使用厄洛替尼治疗的临床研究数据。本品用于EGFR 突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。

　　靶向治疗药物特罗凯的用法用量

　　本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。

　　厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。

　　剂量调整

　　患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD(间质性肺病)，则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗(参见【注意事项】警告-肺脏毒性)。

　　腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。

　　如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。

　　同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。

　　治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼 AUC的2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其他可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其他诱导剂时剂量应减少。其他CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。

　　厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停(参见【药代动力学】特殊人群-肝功能异常患者，【注意事项】肝功能异常患者和【不良反应】)。

　　尚未进行肾损伤患者(血清肌酐浓度]1.5 x ULN)的疗效和安全性研究。基于药代动力学数据，轻度或中度肾损伤患者不需要剂量调整(参见【药代动力学】)。不推荐严重肾损伤患者使用厄洛替尼。

　　已证实吸烟会导致厄洛替尼暴露量降低50-60%。吸烟NSCLC 患者的厄洛替尼最大耐受剂量为300mg。给予继续吸烟患者高于推荐起始剂量厄洛替尼的疗效和长期安全性(]14天)尚未确证(参见【药物相互作用】和【药代动力学】特殊人群)。若厄洛替尼用量已提高，患者停止吸烟后应立即减少至批准的起始剂量(参见【药代动力学】)。

　　靶向治疗药物特罗凯的药代动力学

　　尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。

　　吸收和分布

　　厄洛替尼口服150mg 剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4 小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白和α1 酸性糖蛋白(AAG)结合。厄洛替尼的表观分布容积为232 升。一项研究考察了厄洛替尼在人体肿瘤组织中的分布情况，4 名患者(3 例NSCLC, 1 例喉癌)接受厄洛替尼150 mg 每天一次口服，在治疗第9 天手术切除肿瘤样本显示肿瘤组织中厄洛替尼浓度平均为 1,185 ng/g 组织。相当于稳态峰浓度的63%(5-161 %)的总体平均值。肿瘤组织中主要活性代谢物平均浓度为160 ng/g 组织，相当于稳态血浆峰浓度的113%(88-130%)的总体平均值。血浆蛋白结合近95%。厄洛替尼与血清肌酐和alpha-1 酸性糖蛋白(AAG)结合。

　　代谢和清除

　　体外细胞色素酶P450 分析表明厄洛替尼主要通过CYP3A4 代谢，少量通过CYP1A2 和肝外同工酶CYP1A1 代谢。肝外代谢包括小肠内CYP3A4 代谢、肺内CYP1A1 代谢以及肿瘤组织内1B1 代谢，可能对厄洛替尼的代谢清除有一定作用。

　　已经证实的3 种代谢途径有：1)单侧链或双侧链的O-脱甲基化，再进一步氧化成羧酸;2)乙炔基的氧化，再进一步水解成芳香羧酸;3)苯乙炔基的芳香环羟化。厄洛替尼两个侧链中的任一个经O-脱甲基后产生了主要代谢产物OSI-420 和OSI-413，在非临床体外测定与体内肿瘤模型中，显示这两个代谢产物的效价与厄洛替尼相当， 其在血浆中的水平[10 %的厄洛替尼，但药代动力学特征与厄洛替尼相似。

　　口服100mg 剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%(原形药占给予剂量1%)，尿液中为8%(原形药占给予剂量0.3%)。

　　591 例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2 小时。因此达到稳态血浆浓度需要7-8 天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。

　　在 291 例NSCLC 患者中进行了一项补充的群体药代动力学研究，厄洛替尼单药用于维持治疗。分析结果表明，在此患者人群中影响厄洛替尼清除率的协变量与先前的单药药代动力学分析结果相似，未发现新的协变量效应。

　　另外一项204例接受厄洛替尼+吉西他滨联合用药的胰腺癌患者的药代动力学分析结果表明，胰腺癌试验中影响厄洛替尼清除率的因素与先前单药的药代动力学分析类似。没有观察到新的影响因素。与吉西他滨联合用药对厄洛替尼的血浆清除率无影响。

　　特殊人群

　　群体药代动力学分析显示，预测的表观清除率与患者年龄、体重、性别和种族之间不存在临床意义的关系。与厄洛替尼药代动力学相关的患者因素有血清总胆红素、AAG和当前吸烟状况，血清总胆红素浓度和AAG浓度的增加与厄洛替尼清除率的下降有关，这些差异的临床显著性尚不清楚。

　　尚未对儿童和老年患者进行专门研究。

　　肝功能异常患者

　　厄洛替尼主要在肝脏清除。中度肝功能损伤患者(Child-Pugh 分级7-9)与肝功能正常患者的厄洛替尼暴露量类似，包括原发性肝癌和肝转移患者。在中度肝功能不全(Child-Pugh分级 7-9)的实体瘤患者中，厄洛替尼AUC 0-t 和Cmax 的几何平均数分别为27000 ng.h/mL和805 ng/mL，与之相比，在重度肝功能不全的患者(包括原发性肝癌或肝转移患者)中，这两个值分别为29300 ng.h/mL 和1090ng/mL。虽然在中度肝功能损害患者中Cmax 较低，且差异具有统计学意义，但不认为该差异具有临床显著意义。目前尚无有关重度肝功能损伤对厄洛替尼药代动力学的影响的数据。在群体药代动力学分析中发现，总胆红素血清浓度的增加与厄洛替尼清除率的速率变慢有关。

　　肾功能异常患者

　　单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。

　　吸烟患者

　　吸烟患者不吸烟和正在吸烟的健康志愿者的药代动力学研究显示吸烟会导致厄洛替尼清除增加、暴露减少。一项在不吸烟和当前吸烟健康志愿者中进行的每日口服厄洛替尼150mg 药代动力学研究证实了这一点。非吸烟者Cmax 几何平均数为1056 ng/mL，吸烟者为689 ng/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为65.2 %(95 % CI: 44.3-95.9, p=0.031)。非吸烟者AUC0-inf 几何平均数为18726 ng.h/mL，吸烟者为6718 ng•h/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为35.9%(95 % CI: 23.7-54.3, p [0.0001)。非吸烟者C24h 几何平均数为288 ng/mL，吸烟者为34.8ng/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为12.1 %(95 % CI: 4.82-30.2, p=0.0001)(吸烟组和从不吸烟/既往吸烟组各16 位受试者)。正在吸烟者暴露量的减少可能是由于对肺CYP1A1 和肝脏CYP1A2 的诱导作用。

　　关键III 期NSCLC 临床试验(BR.21)中，正在吸烟者的厄洛替尼稳态血浆谷浓度为0.65 μg/mL(n=16)，约为既往吸烟者或从不吸烟者的1/2(1.28 μg/mL，n=108)，厄洛替尼表观血浆清除率增加24%。

　　正在吸烟的NSCLC 患者的I 期剂量爬坡研究中，稳态药代动力学分析显示厄洛替尼从150mg 增加到最大耐受剂量300mg 过程中，厄洛替尼暴露量随剂量成比例增加。300mg 剂量水平下，正在吸烟患者的稳态血浆谷浓度为1.22 μg/mL(n=17)(见【用法用量】和【药物相互作用】)。

　　相互作用

　　厄洛替尼主要通过CYP3A4 代谢，因此推测CYP3A4 的抑制剂会使其暴露增加。与CYP3A4 的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的AUC 提高了2/3(见【药物相互作用】、【用法用量】中的剂量调整部分)。

　　治疗前使用或者同时使用CYP3A4 诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高3 倍，同时使厄洛替尼的 AUC 下降2/3(见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分)

　　在一项Ib 期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。

　　群体药代动力学分析显示，阿片类药物可使厄洛替尼暴露量约增加11 %。