吃克拉霉素的不良反应

时间：2017-07-01 14:07:00 崇基15由分享

　　克拉霉素是红霉素的衍生物，20世纪90年代初由日本大正公司开发成功，那么吃克拉霉素的不良反应是什么呢?下面是学习啦小编为你整理的吃克拉霉素的不良反应的相关内容，希望对你有用!

　　吃克拉霉素的不良反应

　　1、可见恶心，胃灼热，腹痛腹泻，头痛。暂时性转氨酶升高，停药后可恢复。

　　有胆汁性肝炎的个例。可能出现真菌或具抗药性细菌导致的严重感染，这时应停药，并作相应治疗。可发生过敏反应，轻者为药疹，荨麻疹，重者为过敏症。曾有短暂性中枢神经系统副作用的报告，如焦虑，头晕，失眠，幻觉，恶梦及意识模糊。不良反应有腹泻(3%)、恶心(3%)、味觉改变(3%)、消化不良(2%)、腹痛或不适(2%)、头痛(2%)，一般程度较轻。

　　2、尚可见ALT、AST、LDH、碱性磷酸酶、胆红素升高(均<1%);白细胞减少(<1%)、凝血酶原时间延长(1%)、BUN升高(4%)、血清肌酐值升高(<1%)等。

　　克拉霉素的检查

　　1碱度

　　取本品，用水-甲醇(19：1)混合溶液制成每1ml中含2mg的混悬液，依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ H)，pH值应为7.5～10.0。

　　2结晶性

　　取本品，依法检查(2010年版药典二部附录ⅨD)，应符合规定。

　　3有关物质

　　取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液;精密量取5ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的50%。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(2.5%);各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.2倍(6.0%)。

　　4水分

　　取本品，加10%咪唑无水甲醇溶液溶解，照水分测定法(2010年版药典二部附录ⅧM第一法 A)测定，含水分不得过2.0%。

　　5炽灼残渣

　　取本品1.0g，依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ N)，遗留残渣不得过0.3%。

　　6重金属

　　取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法)，含重金属不得过百万分之二十。

　　克拉霉素的生产方法

　　1.以红霉素为原料，水解脱去氨基上的一个甲基，再和氯甲酸苄酯反应，对5位侧链四氢吡喃环上的羟基和氨基进行保护，然后在二甲亚砜和四氢呋喃中和碘甲烷反应，对6位上的羟基进行甲基化，再催化氢解脱去保护基，和甲醛反应对氨基进行羟甲基化，最后还原为甲基，即为克拉霉素。

　　2.(1)红霉素A肟(019-2)的制备在反应瓶中加入无水乙醇50ml和红霉素(019-1)10.0g(13.6mmol),搅拌下滴加冰醋酸,溶液呈透明后,加入盐酸羟胺7.0g(100.0mmol),在适当的酸碱缓冲体系下,升温至50~60 oC ,搅拌反应8~24h. TLC跟踪确认反应达终点后,终止反应.冷至室温,过滤除去无机盐,滤液减压蒸发至干,得白色固体.将该固体溶于20ml乙酸乙酯中,搅拌下加入4mol/L NaOH溶液,调至pH>=12.静置分层,有机层用适量水洗涤2~3次后,真空浓缩至干,得白色固体,干燥至恒重,得019-2 9.98g,收率99.9%.含019-2 93.5%,其中E-肟 82.9%,Z-肟10.6%,红霉素降解产物红霉素A 8,9-脱水-6,9-半缩酮<=2%(HPLC法).将019-2重结晶得019-2.纯品，收率95.6%。

　　(2)2’,4”-O-双(三甲基硅)红霉素A 9-O-(1-乙氧基环己基)肟[2’,4’’-Obis(trimethylsilyl)-eryth-romycin A 9-O91-ethoxycyclohexyl]oxime](019-4)的制备在反应瓶中加入乙腈500ml、019-2 50.0g(67mmol)和盐酸吡啶15.0g(134mmol),搅拌下加入1-乙氧基环己烯(EOCHE)30.0ml(223mmol),在室温(28 oC)下搅拌反应,反应液逐渐变清无色,3h后全部转化为红霉素A9-O-(1-乙氧基环己基)肟(019-3),再加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氨烷(HMDS)50.0ml (240mmol),反应液立即呈白色浊态.搅拌反应2h后,加入4mol/L NaOH溶液调至PH>=10,用乙酸乙酯(200ml*2)提取,有机相用水洗,饱和食盐水洗,无水MgSO4干燥过夜.过滤,滤液减压蒸除溶剂得019-4,mp108~110 oC.

　　(3)2’,4’’-O-双(三甲基硅)6-O-甲基红霉素A 9-O-(1-乙氧基环己基)肟[2’,4’’-Obis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A 9-O-(1-ethoxycyclohexyl)oxime](019-5)的制备。在反应瓶中加入DMSO/THF(体积比1：1)400ml和019-4(上步一批量),搅拌溶解，再加入碘甲6.0ml(96mmol)和82%的KOH粉末6.0g(88mmol),于0 oC 搅拌反应1h.加水200ml,用乙酸乙酯提取(200ml*2),无水MgSO4干燥有机相,过滤,滤液蒸除溶剂得019-5,mp127~129 oC 。直接用于下步反应。

　　(4)克拉霉素(019)的合成在反应瓶中加入250ml乙醇和水,再加入019-5(上步一批得量),搅拌溶解,搅拌下加入甲酸5.0ml(132mmol),反应数小时后,TLC跟踪显示得6-O-甲基红霉素A 9-O-(1-乙氧基环己基)肟和6-O-甲基红霉素 A-9-肟，再补加NaHSO3 50.0g(480mmol),搅拌加热至回流，反应2h.用4mol/L的NaOH溶液调至PH>=10,析出白色固体019,用乙醇重结晶得精品019 24.7g,以红霉素A计总收率达49.5%,mp222~225 oC .