盐酸厄洛尼片的不良反应

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　　盐酸厄洛替尼片的不良反应

　　由于临床试验进行的条件有很大不同，因此无法直接将一个药物临床试验与另一个药物临床试验中的不良反应发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

　　厄洛替尼的安全性评估是基于1200 多例至少接受过一次150mg 厄洛替尼单药治疗患者的数据和300 多例接受过厄洛替尼100mg 或150mg 联合吉西他滨治疗患者的数据，以及1228例接受厄洛替尼联合化疗患者的数据。

　　来自于临床试验中厄洛替尼单药或联合化疗报告的不良反应(ADR)总结如下。下表所列ADR 是发生率至少10%(厄洛替尼组)且较对照组高(³3%)的不良反应。

　　服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良反应，包括致命的事件(参见【注意事项】警告-肺毒性和【用法用量】剂量调整)。

　　厄洛替尼单药

　　NSCLC维持治疗

　　一项双盲、随机、安慰剂对照的III 期研究(BO18192)中，889 例复发或转移的晚期NSCLC 患者接受一线标准铂类为基础的化疗后接受厄洛替尼150mg 每天一次或安慰剂治疗，持续直至出现疾病进展、不可接受的毒性或死亡事件为止。厄洛替尼治疗组报告的最频繁的不良反应为皮疹和腹泻(所有级别，分别为49%和20%)，大多数为I/II 级，可控制的，无须干预治疗。III 级的皮疹和腹泻分别为6% 和1.8%。没有观察到IV 级的皮疹或腹泻。因为皮疹和腹泻导致厄洛替尼停药的的患者百分比分别为1% 和<1%。因为皮疹和腹泻需要进行剂量调整(中断或减量)的患者百分比8.3%和3%。在发生皮疹的厄洛替尼治疗患者中，两周内发生皮疹者占66%，在一个月内发生者占81%。

　　在维持治疗研究中，接受厄洛替尼单药治疗的患者出现了肝功能检查异常(包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆红素升高)。厄洛替尼组和安慰剂组治疗患者发生2 级(>2.5 – 5.0 x ULN) ALT 升高的患者分别占2%和1%，3 级(>5.0 – 20.0 x ULN) ALT升高的患者分别占1%和0%。厄洛替尼治疗组出现2 级(>1.5-3.0 x ULN)和3 级 (>3.0-10.0 xULN)胆红素升高的患者分别占4%和[1%，与之相比，这两事件在安慰剂组均<1%。若肝功能出现严重变化，则应中断或停止厄洛替尼给药(参见【用法用量】)。

　　NSCLC二/三线治疗

　　一项随机、双盲、安慰剂对照的III 期研究(BR.21)中，731 例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC 患者按2:1 的比例随机接受每日一次口服厄洛替尼150mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。该研究中报告的不良反应见表2。

　　最常见的不良反应是皮疹(75%)和腹泻(54%)。程度多为I 级或II 级，无需干预即可获得控制。厄洛替尼治疗的患者III/IV 级皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21 中出现皮疹的中位时间为8 天，出现腹泻的中位时间为12 天。

　　厄洛替尼150mg 单药治疗的NSCLC 患者中可观察到肝功能检查异常(包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和胆红素升高)。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现II 级ALT 升高(>2.5-5.0 倍正常上限)分别为4%和<1%。厄洛替尼治疗患者中未出现III 级ALT 升高(>5.0-20.0 倍正常上限)。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗(参见【用法用量】剂量调整)。

　　在一项厄洛替尼单药治疗晚期NSCLC 的单组、非对照国际多中心临床研究(TRUST)的中期分析中，总结了6578 例患者的安全性数据，结果没有发现新的安全性信号。厄洛替尼治疗相关的皮疹发生率为71%,其中III/IV 级皮疹为12%。厄洛替尼严重不良反应的发生率为4%。有5%的患者因不能耐受不良反应而提前终止厄洛替尼治疗;在509 例入选的中国患者中，皮疹发生率为84%，III/IV 级皮疹的发生率为4%。仅3 例(<1%)患者出现厄洛替尼治疗治疗相关的严重不良反应。6 例(1%)患者因不良反应提前了终止厄洛替尼治疗。

　　在一项 154 名患者参加的开放性随机 III 期研究 ML20650 中，对 75 名 EGFR 激活突变的 NSCLC 患者使用本品一线治疗的安全性进行了评估，未发现新的安全性信号。

　　在研究ML20650 中，使用本品治疗的患者最常见的不良反应为皮疹和腹泻(分别为80%和 57%，所有分级)，大部分为 I 级或 II 级，不需干预即可控制。III 级皮疹和腹泻的发生率分别为 9%和4%。未见 IV 级皮疹或腹泻。分别有 1%的患者因皮疹或腹泻而停止使用本品。发生皮疹或腹泻的患者分别有 11%和 7%需要进行剂量调整(暂停或减量)。

　　厄洛替尼联合化疗

　　一项对照临床试验(PA.3)中，569 例局部晚期不可手术切除的或转移性胰腺癌患者按1:1 比例随机接受厄洛替尼(100 mg 或 150 mg) 或安慰剂联合吉西他滨IV(1000 mg/m2，周期1——第1, 8, 15, 22, 29, 36 和43 天给药，8 周为一周期;周期2 及以后周期中，第 1, 8和15 天给药，4 周为一周期)。厄洛替尼每日口服直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是生存期，次要终点是缓解率和无进展生存期。缓解时间也予以观察。共285 例患者接受厄洛替尼联合吉西他滨治疗(261 例患者在100mg 组，24 例患者在150mg 组)，284 例患者接受吉西他滨加安慰剂治疗(260 例患者在100mg 组，24 例患者在150mg 组)。接受150mg厄洛替尼治疗的患者过少，不足以得出任何结论。

　　接受100mg 厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼+吉西他滨治疗组中，接受治疗患者III/IV 级皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10 天和15 天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。

　　150mg 组(23 例)中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。

　　在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10 例患者发生深静脉血栓(发生率为3.9%)。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3 例患者发生深静脉血栓(发生率为1.2%)。III级或IV 级血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼+吉西他滨组为11%，安慰剂+吉西他滨组为9%。

　　厄洛替尼+吉西他滨组与安慰剂+吉西他滨组相比，III 级或IV 级血液学实验室毒性未见差异。

　　在厄洛替尼+吉西他滨组中发生率在5%以下的严重不良反应(≥ NCI-CTC III 级)包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全(见【注意事项】警告)。

　　接受厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST和胆红素升高)。表4 中列出了发生的NCI-CTC 最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话，应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药(见【用法用量】剂量调整部分)。

　　以下的不良反应是在接受厄洛替尼 150mg 单药治疗或者厄洛替尼100mg 或150mg 与吉西他滨联合治疗的患者中观察到的。

　　以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级：非常常见(≥1/10);常见(≥1/100, [1/10);不常见(≥1/1,000, <1/100);罕见(≥1/10,000, <1/1000);非常罕见(>1/10,000)，包括单个报告。

　　胃肠道异常：

　　厄洛替尼治疗组有胃肠道穿孔报告，但不常见(少于1%)，部分病例产生致命的后果(见【注意事项】)。

　　消化道出血的病例报道常见(包括部分死亡病例)，一些与同时服用华法林有关(参见【注意事项】国际标准化比值(INR)升高和出血可能部分)。这些报道包括消化器官溃疡出血(胃炎、胃与十二指肠溃疡)、呕血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血(见【注意事项】)。

　　肾功能异常

　　有报告急性肾衰竭或肾功能不全，包括死亡，伴有或不伴有低血钾症(见【注意事项】)。

　　肝功能异常

　　厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST、胆红素升高)，PA3 研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。混杂因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。

　　眼疾

　　接受厄洛替尼治疗的患者有非常罕见的角膜溃疡或穿孔的报告。

　　角膜炎和结膜炎在厄洛替尼治疗中经常发生。睫毛生长异常包括：睫毛向内生长、过度生长和睫毛变粗等(见【注意事项】)。

　　呼吸道、胸部和纵隔异常

　　厄洛替尼治疗NSCLC 和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病(ILD 样事件包括死亡)(见注意事项)。

　　鼻衄在NSCLC 和胰腺癌试验中均有报道。

　　皮肤和皮下组织异常

　　接受厄洛替尼治疗患者最常报告的不良反应为皮疹，一般表现为轻到中度的红斑和脓疱性丘疹，多发生或加重于身体阳光暴露部位。对于要暴露在阳光下的患者，建议穿上保护性的衣服，和/或使用防晒霜(例如含矿物质)。皮肤开裂报道常见，多不严重，大部分与皮疹和皮肤干燥有关。其它轻度的皮肤反应如色素沉着也有观察到，但不常见(少于1%)。

　　已有大疱性，水泡性和剥脱性皮肤改变的报告，包括非常罕见的Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症，有些情况下是致命的(见【注意事项】)。

　　临床试验中有报道其它头发和指甲变化，通常不严重，例如，常见甲沟炎，罕见睫毛/眉毛变化以及脆甲和松甲。

　　总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65 岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别(参见【注意事项】和【老年用药】)。

　　上市后经验

　　在厄洛替尼上市后观察到以下不良反应。因为这些不良反应来自不确定的样本量的自发报告，故不能可靠的估计其发生频率和药物的因果关系。

　　皮肤和皮下组织异常:

　　头发和指甲变化，通常不严重，上市后监测中罕有报告，例如，多毛症、睫毛/眉毛变化、甲沟炎以及脆甲和松甲。

　　大疱、起泡、表皮剥落等皮肤情况也有报告，提示Stevens-Johnson 综合症/表皮坏死性松解。

　　胃肠道异常

　　胃肠穿孔

　　肝脏异常

　　在用厄洛替尼单药治疗或联合化疗的患者中有报告肝衰竭。

　　盐酸厄洛替尼片的药物过量

　　健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件(如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用法用量】)。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。