艾司洛尔在围术期的应用进展

一、药理学

1、 艾司洛尔的药代动力学
艾司洛尔是一种超短效的β受体阻滞剂，化学式为甲基3-[4-2-羟基-3-异丙胺（丙氧基）苯基]丙酸酯盐酸盐，由于其侧链的酯结构易被酯酶水解，血浆内半衰期只有10 min，只能静脉给药，口服无效。总清除率285 ml/min，超过正常肝血流量（20 ml/kg），分布半衰期t1/2 为8 min，艾司洛尔连续输注后10～30 min内达到稳态血药浓度（Css），若给予适当负荷剂量，可在5分钟内达到Css。在50～400 μg•kg-1•min-1应用范围内，随着输注速率的增加，其CSS呈比例升高，当以50、150、或400 μg•kg-1•min-1输注时，其CSS分别为0.164、0.563或1.59 μg/ml。艾司洛尔的β受体阻滞作用与血药浓度呈正比，因此给药后数分钟即可获得临床所期望的效应，并能根据临床状况的变化及时调整剂量，而在停止艾司洛尔输注后，β阻滞作用10～20 min内就消失。
2、 艾司洛尔的药效学
艾司洛尔是一种选择性的β1受体阻滞剂，通过竞争性阻滞心脏β1受体，抑制对肾上腺素能刺激的反应，对支气管和血管平滑肌的β2受体作用轻微。但在大剂量（超过300 μg•kg-1•min-1）时，对β1受体的选择性作用消失，将竞争性地阻断β1和β2受体。在通常临床剂量下（50～200 μg•kg-1•min-1），艾司洛尔没有明显的内在拟交感活性和膜稳定作用，也没有α阻滞作用，但当剂量明显超过以上剂量时，可产生拟交感活性和膜稳定作用[1]。艾司洛尔的电生理特点为降低窦房结的自律性，降低房室结的传导性，对房室结不应期和房室结逆行传导无明显改变，对心房期、心室肌、希氏束和房室传导无直接影响，因此，艾司洛尔较少引起严重的房室传导阻滞。

二、围术期的临床应用

1、 控制围术期高血压
艾司洛尔已被有效地用于处理术中和术后的血压升高，而且由于其短效作用，优于长效的β受体阻滞剂，艾司洛尔可降低手术刺激导致的血流动力学改变，包括收缩压、舒张压、平均动脉压及心率收缩压乘积的升高，从而减少手术刺激导致的心肌氧耗量增加，比单独用硝酸甘油或硝普钠降压更有效，对病人更有利[2]。在全麻气管插管和气管拔管期间，预防性静注艾司洛尔对控制这种应激反应十分有效。有研究表明[3]，于麻醉诱导前静脉注射艾司洛尔，不论相对健康的患者或是缺血性心脏病患者，插管后心率和血压波动幅度显著低于对照组，用药后10～15 min，心率和血压即恢复到用药前基础水平。Lim等[4]在36例开颅手术气管拔管期间分别使用艾司洛尔100 μg•kg-1•min-1和200 μg•kg-1•min-1，两组在拔管时出现严重高血压和心动过速分别为40%、8%，而对照组为92%，说明适当剂量的艾司洛尔可控制全麻气管拔管期间应激反应。
2、 与麻醉药物的相互关系
Ruari Orme等研究表明[5]，术中麻醉伍用丙泊酚和艾司洛尔时可明显降低对切皮刺激的麻醉药物需求，但艾司洛尔对丙泊酚的CP50（最低有效血浆浓度）没有明显影响，提示艾司洛尔与丙泊酚没有直接的药物相互作用，可能是通过改变丙泊酚的药代动力学而起作用。但Johansen 等[6]研究表明，在丙泊酚、笑气麻醉过程中，大剂量艾司洛尔（250 μg•kg-1•min-1）没有改变血浆中丙泊酚的浓度，但使丙泊酚的CP50显著下降，不能明显影响异氟醚的ＭＡＣ，但可以使阿芬太尼对异氟醚ＭＡＣ的影响进一步加强，使异氟醚的ＭＡＣ进一步减少，从而使艾司洛尔显著减少了切皮所需的麻醉用量。有学者观察艾司洛尔对术中脑电和BIS变化时发现，艾司洛尔能明显抑制脑皮质的脑电活动和抑制BIS的上升，而血浆中的丙泊酚和阿芬太尼浓度没有变化，提示艾司洛尔对丙泊酚和阿芬太尼的代谢和分布没有明显的影响 [7]。另外，Stanley等[8]研究提示艾司洛尔降低对切皮刺激的麻醉药需求还可能与增强阿片类药物镇痛作用有关。Masaki等[9]提出麻醉过程中运用短效的β受体阻滞剂作为麻醉辅助药物可以减少麻醉药和阿片类药物的需求，从而减少诸如恶心呕吐等副作用，维持围术期血流动力学稳定，麻醉苏醒更快，并预测可能成为对抗伤害性刺激的重要药物。有人把艾司洛尔和尼卡地平联合应用到门诊外科手术过程中[10]，发现艾司洛尔能明显的抑制气管插管所致心率的上升，其作用大于对血压的抑制，艾司洛尔和尼卡地平联合应用则心率和血压均能明显得到控制。艾司洛尔不再是一种单纯的β受体阻滞剂，而是作为一种麻醉辅助药物运用到麻醉诱导和麻醉维持当中，有助于减少麻醉药用量，减少门诊手术术后镇痛药用量，减少副作用发生，有利于病人早期离开医院。
有报道艾司洛尔与肌松药存在明显的相互作用。Murthy 等人用氯化琥珀胆碱诱导气管插管时，使用艾司洛尔发现可明显延长氯化琥珀胆碱的作用时间[11]，可能机制是艾司洛尔通过红细胞内的酯酶水解，氯化琥珀胆碱通过血浆假性胆碱酯酶水解，而这两种酶存在着某些密切关系，从而延长了氯化琥珀胆碱的水解[12]。动物实验也证明艾司洛尔能够延长美维松神经肌肉的阻滞时间[13]。Ｓzmuk[14]选择了60例ASAＩ～II级择期手术患者，麻醉诱导前30ｓ经静脉单次注射500 μg•kg-1艾司洛尔，结果发现罗库溴铵的起效时间明显延长。

3、 心肌保护作用
艾司洛尔为超短效选择性β1受体阻滞剂，在围术期防止心肌缺血方面非常有效，并可能减少远期心脏事件，Wallace等[15]和Mangano等[16]证明，围术期应用β-受体阻滞剂不仅可降低缺血事件的发生率，而且可降低术后心血管并发症的发生率。因此，目前认为该药是控制围术期室上性心动过速、高血压、预防心肌缺血的首选药物。Deng等[17]在心脏不停跳下心内直视手术中静滴艾司洛尔，维持HR在 30-50bpm，结果显示两组心肌的超微结构都保持完好，但艾司洛尔组心肌线粒体、糖原和三磷酸腺苷的数量均高于对照组，说明艾司洛尔用于不停跳下心内直视手术可有效的保护心肌。其心肌保护作用的机理可能有以下几个方面：通过其β1受体阻断作用减少心肌细胞内ATP的消耗，降低蛋白激酶A（PKA）的活性，减少钙离子内流，减轻缺血-再灌注引起的细胞内钙超载；通过其抗氧自由基，减少花生四烯酸的产生，抑制血小板的聚集，对抗缺血-再灌注损伤；对抗儿茶酚胺所致的自律性升高和触发活动增强，有效地减少再灌注后心律失常的发生。
4、 在腹腔镜手术中的应用
全麻下行腹腔镜手术在二氧化碳气腹期间，由于腹内压增加，气道压升高及CO2吸收入血，从而激发神经系统、内分泌系统和心血管系统的反应[18]。儿茶酚胺释放增加，肾素-血管紧张素系统活性增强，外周阻力上升，心率增快，动脉压上升，心肌耗氧量增加。对合并有心脏病或者有潜在性心脏病患者，气腹时动脉压和总外周阻力增高使心脏后负荷显著增加，可使心室壁张力增加，加重心肌缺血，诱发心绞痛，一旦出现心动过速则加剧其危险性，严重者甚至出现心肌梗死和充血性心衰。艾司洛尔作为一超短效、高选择β1受体阻滞剂，能缓解心率，降低收缩压从而使平均动脉压下降，降低心肌耗氧量，减弱CO2气腹引发的肾上腺素能反应所导致的血液动力学变化 [19]，并抑制了肾素-血管紧张素系统，血管紧张素Ⅱ生成减少使腹腔内脏血管扩张[20]，抵消了高腹压对外周循环阻力的不利影响，从而也减少心脏后负荷，增加肾血流量从而保持肾脏的灌注和尿量。王振等[21]报道，择期全麻腹腔镜胆囊切除术的患者，在气腹前给予艾司洛尔0.5 mg/kg静脉注射，并持续静脉滴注50 μg•kg-1•min-1，结果艾司洛尔组平均动脉压、心率、中心静脉压、心搏出量、体循环阻力在气腹期间均保持稳定；而对照组平均动脉压、心率、心搏出量、均有明显升高在气腹期间均明显升高，气腹早期体循环阻力也明显升高。其它研究也表明[22]，艾司洛尔不仅可明显减轻麻醉诱导及气腹时应激反应，无血压剧升或心动过速，也可抑制肾素释放，有利于维持气腹期间的肾功能，保护病人肾脏避免缺血性损伤。
5、 艾司洛尔与BIS
脑电双频谱指数(bispectral index，BIS)值的大小与镇静、意识、记忆有高度相关，不仅与正常生理睡眠密切相关，还能很好地监测麻醉深度中的镇静成分，很多研究表明BIS与主要抑制大脑皮质的麻醉药如硫喷妥钠、丙泊酚、依托咪酯、咪唑安定和挥发性吸入麻醉药等的镇静或麻醉深度有非常好的相关性，而与氯胺酮、芬太尼、阿芬太尼、吗啡等麻醉性镇痛药及N2O无相关性，是监测麻醉镇静深度的一个重要指标。各种伤害性刺激如喉镜检查、气管插管均能使BIS值上升[23]，而艾司洛尔可以有效抑制气管插管所引起的肾上腺素反应，并呈剂量依赖性[24]，Menigaux等[25]认为在丙泊酚静脉麻醉中，艾司洛尔对BIS的影响和阿片类药物相似，更有学者认为[26]，在门诊妇科腹腔镜手术全麻当中，艾司洛尔替代瑞芬太尼，同样可以维持血流动力学和BIS值稳定，有研究表明 [26，27]，在遇到伤害性刺激时，艾司洛尔不但可以抑制心血管反应，而且增加了抗伤害性刺激的能力，其可能的机制是β受体阻滞剂阻滞了中枢抗伤害性刺激的效应；有人在小鼠动物实验中也发现[28]，当给小鼠注射甲醛溶液造成伤害性刺激时，静注艾司洛尔可以减少小鼠伤害性刺激的表现，表明静注艾司洛尔有抗伤害性刺激的作用。艾司洛尔不仅在静脉麻醉诱导中，而且在七氟醚麻醉诱导中都可以降低气管插管所引起的伤害性刺激反应，抑制血流动力学变化和BIS升高，但对气管插管前的BIS值并没有明显的抑制作用[25，29]。
6、 在神经外科围术期应用
颅脑外科手术结束后，全麻苏醒和气管拔管对病人来说是一个非常强烈的刺激，氧耗量、血儿茶酚胺浓度、血压、心率会显著上升[30]，伴随着脑血流量和血流速度增加，在这期间会出现明显的脑充血，不利于病人苏醒和恢复[31]。Philippe等人[32]在颅脑手术结束停用麻醉药后及拔管15 min期间用艾司洛尔控制应激反应，首量0.5 mg/kg，维持量300 μg•kg-1•min-1，取得了显著的效果，能明显降低脑血流量及脑充血，并证实脑充血可能由于交感神经刺激所致，而艾司洛尔抑制了这种应激反应，抑制了脑血流量和脑氧代谢率的增加。
7、不良反应
对于慢性阻塞性肺部疾患(COPD)支气管哮喘，轻度充血性心衰和老年病人，术中应用传统β受体阻滞药可能增加气道阻力，抑制心肌收缩力和减慢心率，干扰正常血流动力学，并且，可增强某些麻醉作用，加重心血管抑制和延长术后苏醒期。艾司洛尔由于高度的心血管选择性，一般对气道阻力影响很小，常规剂量治疗COPD 病人术中心律失常时，没有观察到肺部副作用。由于艾司洛尔作用期短，因此可短期应用于心功能代偿良好的轻度心衰病人，但对明显心衰病人仍应避免使用。艾司洛尔最常见的不良反应主要为无症状的低血压，少数表现为有症状的低血压，可伴眩晕、头痛、恶心或气促，但大多为一过性的，它与该药的输注时间直接相关，多数患者低血压在输注期间或停药后30 min内缓解，严重者可给予升压药对抗。术后的患者以及基础心率和血压低的患者发生与该药有关的低血压比例较高，这些患者使用时应加强监护。
近几年的临床研究及应用效果显示，艾司洛尔是控制围麻醉期心动过速和高血压的理想制剂，同时可防治插管、腹腔镜和喉镜手术时的心血管反应.并在实行控制性降压和心肌保护等方而均有很好的临床效果。由于此药在临床麻醉中应用时间短，其在临床麻醉中一些作用的机理还不清楚，有待进一步研究从而使其应用范围更加广阔