小三阳的治疗方法(2)
1、IFN抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效：①治疗前ALT水平较高;②HBV-DNA﹤2×108拷贝/ml(相当于4×107IU/ml);③女性;④病程短;⑤非母婴传播;⑥肝组织炎性坏死较重，纤维化程度轻;⑦对治疗的依从性好;⑧无HCV、HDV或HIV合并感染;⑨HBV基因A型;⑩治疗12周或24周时，血清HBV-DNA不能检出(Ⅱ)。其中治疗前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。
在研究结果表明，在PegIFNα-2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。
2、IFN治疗的监测和随访
治疗前应检查：①生物化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;②血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;③病毒学标志物，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基线状态或水平;④对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压;⑤排除自身免疫性疾病;⑥尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查：①血常规：开始治疗后的第1个月，应每1～2周检测1次血常规，以后每个月检测1次，直到治疗结束;②生物化学指标：包括ALT和AST等，治疗开始后每月检测1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月检测1次;③病毒标志物：治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA;④其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始IFN治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;⑤应定期评估精神状态：对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
3、IFN的不良反应及其处理
①流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在IFN的同时服用解热镇痛药。
②一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≦0.75×109/L和(或)血小板﹤50×109/L，应降低IFNα剂量;1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≦0.5×109/L和(或)血小板﹤30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。
③精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。对症状严重者，应及时停用IFNα，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。
④自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。
⑤其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFN治疗。
4、IFN治疗的禁忌证
IFN治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒掉的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。
IFN治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数﹤1.0×109/L和(或)血小板计数﹤50×109/L ，总胆红素﹥51μmol/L(特别是以间接胆红素为主者)。
(四)核苷(酸)类药物治疗
1、核苷(酸)类药物
目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类药物有5种，我国已上市4种。
①拉米夫定(lamivudine)：每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平。慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。
拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1年、2年、3年、4年分别为14%、38%、49%、66%)。
②阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)：慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎性坏死和纤维化。治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。
阿德福韦酯联合拉米夫定，对阿德福韦酯的耐药发生率更低。
③恩替卡韦(entecavir)：是一种强效快速抑制病毒复制的核苷类药物，初治每日一片0.5mg。长期随访研究结果表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的持续HBV DNA抑制效果，且恩替卡韦耐药率低，五年耐药发生率约为1.2%。
④替比夫定(telbivudine)：亦能强效抑制病毒，其总体疗效和耐药发生率亦优于拉米夫定组。
替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3～4级肌酸激酶(CK)升高者分别为7.5%和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1%。
⑤替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)：替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg，亦未发现耐药变异。本药在我国尚未被批准上市。
2、核苷(酸)类药物治疗的相关问题
治疗前相关指标基线检测：①生物化学指标：主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等;②病毒学标志物：主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;③根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和CK等。如条件允许，治疗前后最好行肝组织病理学检查。
治疗过程中相关指标定期监测：①生物化学指标：治疗开始后每个月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次;②病毒学标志物：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1～3个月检测1次，以后每3～6个月检测1次;③根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和CK等指标。
3、预测疗效和优化治疗
有研究结果表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。
(五)其它治疗
1、免疫调节治疗
2、中药及中药制剂治疗：保肝治疗对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。
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